2014-05-28 14:12:50

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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组异质性后天性克隆性疾患,其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia),导致无效造血以及恶性转化危险性增高。表现为骨髓中各系造血细胞数量增多或正常,但看明显发育异常的形态改变;外周血中各系血细胞明显减少。而且演变为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的危险性很高。

基本信息

  • 西医学名

    骨髓增生异常综合征

  • 英文名称

    Myelodysplastic Syndromes, MDS

  • 主要症状

    贫血,出血

  • 主要病因

    病因不明

  • 传染性

    无传染性

折叠 编辑本段 症状体征

1.症状  MDS临床表现无特殊性,最常见的为缓慢进行性贫血症状。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短,老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力,表现为反复发生的感染及发热。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛,发热、皮肤血管炎等症状,多伴有自身抗体,类似风湿病。

2.体征  MDS患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白,血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润,多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者。

3.特殊类型临床表现

(1)5q-综合征:患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变。多发生在老年女性,临床表现为难治性巨细胞贫血,除偶需输血外临床病情长期稳定,很少转变为急性白血病。50%患者可有脾大,血小板正常或偶尔增加,骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞,常合并中等程度病态造血,但粒系造血正常。

第5号染色体长臂有5种重要造血生长因子基因,即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同时还有GM-CSF受体基因。5q-综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚。

(2)单体7综合征:第7号染色体呈单体样改变,多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现,常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童,可出现在FAB分型各亚型,大多数有肝脾肿大,贫血及不同程度白细胞和血小板减少,25%患者合并有单核细胞增多,中性粒细胞表面主要糖蛋白减少,粒、单核细胞趋化功能减弱,常易发生感染。单体7为一个预后不良指标,部分患者可发展为急性白血病。

(3)11q-综合征:第11号染色体长臂丢失,大多伴有其他染色体畸变。大部分为环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)型,有环形铁粒幼细胞增多和铁贮存增加。一部分为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)型。临床上RAS型患者20%有11q-。第11号染色体长臂断裂点部位报告不一,在q14~q23之间。q14断裂点意义不明,但已知铁蛋白H链基因在q13邻近q14处。二者之间联系尚待研究。

(4)5q-综合征:5号染色体长臂缺失(5q-)是MDS常见的细胞遗传学异常之一,可见于MDS的各个亚型。5q-有两种情况:一种是单一5q-,即5q-是惟一的核型异常;另一种是复杂5q-,即除5q-外还同时有其他染色体异常改变。由于有单一5q-的RA和RARS有其特殊临床表现和预后,故MDS的5q-综合征是专指这种情况。

5q-综合征主要发生于老年女性,外周血表现为大细胞贫血,白细胞数轻度减少或正常,血小板数正常或增高。骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常,分叶减少的小巨核细胞明显增多。红系细胞发育异常的表现有时可不明显,可有环状铁粒幼细胞。患者呈慢性临床过程,主要是顽固性贫血,出血和感染少见。一般抗贫血治疗无效,但仅靠定期输血可较长时间存活,中位存活时间可达81个月,转白率极低。

(5)铁粒幼细胞性贫血(sideroblastic anemia,SA):SA是一组异质性疾病,其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素(heme)生物合成障碍,致使线粒体内铁负荷过多,形成绕细胞核排列的铁粒,即环状铁粒幼细胞。SA可分为三大类:①遗传性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些药物引起的可逆性SA。MDS的RARS属于后天性SA。后天性SA中的一个主要亚型是原发性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia,IASA)。Kushner等曾就文献中和自己的IASA病例进行分析,发现:①幼红细胞PAS染色阴性;②病程长,中位活存时间长达10年;③患者的活存曲线与正常人群相同,而不呈恶性疾患模式;④转白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA,FAB分型和WHO分型中都未做特别说明。但已有作者提出RARS中有两类情况,一类应诊断为MDS,另一类仍应诊断为SA。这两类的鉴别点如表1所示。

(6)17p-综合征:17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者。多数由于涉及17p的非平衡易位,亦可由于-17、iso(17q)或单纯17p-。17p-常合并其他染色体异常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各种核型异常所造成的17p-,缺失区带可不完全相同,但都包括p53基因区带。而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活,说明另一个等位p53基因也发生了突变。

17p-综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常,外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huet核异常和胞质中小空泡。这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞。患者临床上对治疗反应差,预后不良。

(7)CMML:20世纪70年代初,Hurdle等和Meischer等首先报道CMML,认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特征为外周血白细胞数正常或增高,偶可有幼粒或幼红细胞,单核细胞>0.8×109/L。骨髓有核细胞增多,可有发育异常的形态表现,以粒系增殖为主,单核细胞亦增多。Ph染色体阴性,可有脾脏肿大。后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现,将之纳入MDS作为一个亚型。但由于本病有明显的MPD特征,这种归类一直受到质疑。现在WHO分类方案中,将CMML改划人新增的MDS/MPD大类中,解决了这一长时间以来的争议。但确有一些MDS患者,外周血白细胞数无明显升高(<13×109/L),而单核细胞>1×109/L,临床上亦无肝脾肿大。骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显。完全符合MDS特征。这类患者并不具备MPD的特征,显然不应作为CMML归入MDS/MPD中,而仍应诊断为MDS。至于是否需在MDS单列亚型,则有待商榷。

(8)aCML:本病表现类似Ph(+)CML,外周血白细胞数明显升高,有>10%的各阶段不成熟粒细胞。但与Ph(+)CML不同的是嗜碱粒细胞无明显增多,外周血和骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显,而且常为三系发育异常。Ph染色体和bcr-abl融合基因均阴性。临床上对治疗CML的药物反应较差,病程进展较快,中位存活时间一般<2年。过去本病被诊断为Ph(+)CML,作为CML的一个变异型。WHO分类方案制订指导委员会和临床顾问委员会讨论后认为,本病临床过程并非慢性,使用aCML的病名容易引起误解,以为它是与Ph(+)CML有关系的慢性疾病,但又未能就改换一个新的病名达成一致。最后决定沿用aCML的病名,将之归入MDS/MPD大类之中。

关于Ph(+)CML、aCML、CMML的血液学表现鉴别要点如表2所示。

折叠 编辑本段 用药治疗

折叠 编辑本段 饮食保健

折叠 食疗

1、 冬虫夏草炖鸭:

冬虫夏草5g,鸭75g,生姜3片,黄酒5g,水200ml,适加盐油调味,文火炖两小时,饮汤食肉。治疗MDS气阴不足,神疲乏力,舌淡红,脉细者。

折叠 适宜食用

注意营养合理调配饮食,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。

① 供给易消化吸收的蛋白质食物,如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等,可提高机体抗癌力。其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。

②进食适量糖类,补充热量。由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏,糖原急剧下降,血液中乳酸增多,不能再利用;而且胰岛素功能不足加重。所以在化疗期间补充葡萄糖的效果较好,另外宜多吃蜂蜜、米、面、马铃薯等含糖丰富的食物以补充热量。

③多吃有抗癌作用的食物,如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及蜂皇浆等食物。

④维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散,增加上皮细胞稳定性的作用,维生素C还可防止化疗损伤的一般症状,并可使白细胞水平上升;维生素E能促进细胞分裂,延迟细胞衰老;维生素B1可促进患者食欲,减轻化疗引起的症状。因此,宜多吃富含上述维生素的食物,如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类以及动物内脏等。

⑤进行化疗的患者,宜少量多餐,可进食凉食、冷饮,但有寒战的患者,则宜食用热性食物。鼓励进食易消化和清淡食物。特别是化疗期间嘱患者须多饮水,以稀释尿液,防止高浓度尿酸析出而发生结石。

⑥饮食多样化,注意色、香、味、形,以促进患者食欲;烹调食物多采用蒸、煮、炖的方法。

⑦有咀嚼、吞咽、消化吸收困难及特殊营养素缺乏者,可根据情况给予不同饮食及补充所缺乏的营养素,必要时给予复方营养要素饮食,以增加患者抵抗力,促进机体康复,提高生活质量。

宜吃补血食物

l)乌骨鸡肉:

乌骨鸡肉为雉科动物乌骨鸡的肉,即乌鸡肉。乌鸡肉味甘,性平,具有补血益阴,退热除烦的功效。适用于虚劳骨蒸、赢弱盗汗,身倦食少,消渴咽干、五心烦热及肌肉消瘦等阴亏血少、内热郁生之证。

2)龙眼肉

龙眼为无患子科植物。龙眼的成熟果肉,即桂圆肉。龙眼肉性味甘平,无毒,自古被视为滋补佳品。具有补益心脾、养血安神的功效。龙眼肉补益心脾之效适用于心脾二虚所致的食少体倦、头晕目眩、身体虚弱等诸证。

3)桑塔:

桑棋有乌、白两种,以黑紫色者入药为佳。具有补肝益肾、滋阴养血之功效。桑塔适用于阴亏血水、眩晕耳鸣、津液缺乏、须发早白、神经衰弱及消渴便秘等证。桑植在应用时常与黑芝麻配伍,两药功效相似。

4)红糖:

红糖是禾本科植物甘蔗茎之汁,经炼制而成的赤色结晶体。红糖味甘,具有养血活血,补中暖胃的功效。

5)黑木耳:

黑木耳是生长在朽木上的一种食用真菌,具有较高的营养价值。黑木耳性味甘平,具有益气不饥、润肺补脑、轻身强志及和血养荣的功能。

折叠 不宜食用

1、 避免刺激性食物。

2、 禁烟酒。

3、 忌食难消化的食品。

折叠 编辑本段 预防护理

继发性MDS常有明显的发病诱因,所以应避免或减少有害物质。如:放射线、化学物质、化学药物的接触。

折叠 编辑本段 病理病因

MDS发病原因尚未明了,但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实,MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明,至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明,MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种,MDS患者中最常见的为N-ras基因突变,发生在12、13、61外显子处,突变后N-ras基因编码蛋白表达异常,干扰了细胞正常增生和分化信号,导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常,但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生,在MDS早期RA、RAS中较少,提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

继发性MDS患者常有明显发病诱因,苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外,MDS多发生于中老年,是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

折叠 编辑本段 疾病诊断

MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少,骨髓增生活跃,骨髓中有一系以上的病态造血表现。具备上述3个特点时容易作出诊断。但10%左右MDS患者就诊时可表现为骨髓增生低下,约1/4患者无明显病态造血表现,此时需与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别。临床上应用的鉴别诊断方法有以下3类:

1.综合判断  鉴别诊断的指标包括血清叶酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血试验,CD55和CD59阴性细胞的检测等有关溶血性贫血的检查;骨髓核素显像;细胞免疫表型;染色体;N-ras基因突变;axl基因表达;造血祖细胞培养等。如血清叶酸、Vit B12正常,溶血试验阴性,而伴有以下指标1项或多项:染色体畸变,造血祖细胞集落生成减少,集簇/集落增加,骨髓核素显像外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶,骨髓单个核细胞CD34比例明显增多,N-ras基因突变,axl基因表达增加,erb-A,erb-B表达增加等均支持MDS的诊断。

2.连续观察临床病情改变  营养性巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)可有病态造血但在治疗后可消失。MDS患者病程中FAB亚型可以相互转化。大多数情况下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→顺序转化,但亦可由于治疗或其他未知因素作用F由RAEB转为RA或RAS,由RAEB-T转为RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活跃转为增生低下,由增生低下转为增生活跃。骨髓中病态造血亦可由无到有,由有到无。临床上通过连续观察患者病情改变,在除外了其他疾病后,在某一阶段出现典型MDS的特征可确诊。

3.试验治疗  经1个月按正规剂量补充叶酸、Vit B12而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血。应用雄性激素+免疫抑制剂治疗半年以上病情无改善大多不支持再生障碍性贫血诊断。应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效可能支持溶血性贫血或原发性血小板减少性紫癜。应用上述试验治疗并结合其他本病特点,可排除临床上易于与MDS混淆的有关疾病,从而有助于MDS的诊断。但少数病例鉴别困难,需临床长期随访。

折叠 编辑本段 检查方法

实验室检查:

1.外周血  全血细胞减少是MDS患者最普遍也是最基本的表现。少数患者在病程早期可表现为贫血和白细胞或血小板减少。极少数患者可无贫血而只有白细胞和(或)血小板减少。但随着病程进展,绝大多数都发展为全血细胞减少。MDS患者各类细胞可有发育异常的形态改变。外周血可出现少数原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。

2.骨髓象  有核细胞增生程度增高或正常,原始细胞百分比正常或增高,红系细胞百分比明显增高,巨核细胞数目正常或增多,淋巴细胞百分比减低。红、粒、巨核系细胞至少一系有明确的上述发育异常的形态改变,常至少累及二系。

(1)红细胞生成异常(dyserythropoiesis):外周血中大红细胞增多,红细胞大小不匀,可见到巨大红细胞(直径>2个红细胞)、异形红细胞、点彩红细胞,可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变,幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞质小突起、Howell-Jolly小体,可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。

(2)粒细胞生成异常(dysgranulopoiesis):外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如,胞质持续嗜碱,假性Pelger-Hǜet样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞(Ⅰ型、Ⅱ型),幼粒细胞核浆发育不平行,嗜天青颗粒粗大,消退延迟,中性颗粒减少或缺如,幼粒细胞巨型变,可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。异型原粒细胞形态特征如下:Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同,但大小可有较大差异,核型可稍不规则,核仁明显,细胞质中无颗粒。Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型,但细胞质中有少数(<20个)嗜天青颗粒。

(3)巨核细胞生成异常(dysmegalokaryocytopoiesis):外周血中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞(细胞面积<800μm2),包括淋巴细胞样小巨核细胞,小圆核(1~3个核)小巨核细胞,或有多个小核的大巨核细胞。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和细胞质颗粒减少的改变。淋巴细胞样小巨核细胞形态特征如下:大小及外观与成熟小淋巴细胞相似,核浆比大,胞质极少。核圆形或稍有凹陷,核染色质浓密,结构不清,无核仁。胞质强嗜碱,周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。

3.染色体核型分析  ①核型异常:已报道的MDS患者骨髓细胞核型异常,其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-较为多见。②姊妹染色单体分化(sister chromatid differentiation,SCD)延迟:用Brdu SCD检测法,骨髓细胞在体外培养56h不出现SCD现象为SCD-。这是细胞周期延长的反映。经过很多作者反复证实,MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义。因此,细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。另外,根据我们的经验,MDS患者SCD-对于预示转化为白血病有肯定价值。

4.骨髓细胞体外培养  大多数MDS患者骨髓细胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明显减少或全无生长。CFU-GM的生长有以下几种情况:①集落产率正常;②集落减少或全无生长;③集落减少而集簇明显增多;④集落产率正常甚或增多,伴有集落内细胞分化成熟障碍,成为原始细胞集落。有作者认为前两种生长模式提示非白血病性生长;后两种模式提示白血病性生长,常预示转化为白血病。以红系受累为主的RARS其CFU-GM生长可正常。

5.生化检查  MDS患者可有血清铁、转铁蛋白和铁蛋白水平增高,血清乳酸脱氢酶活力增高,血清尿酸水平增高,血清免疫球蛋白异常,红细胞血红蛋白F含量增高等。这些都属非特异性改变,对于诊断无重要价值。但对于评估患者病情有参考价值。

6.其他  还有作者提出一些MDS的特殊亚型,如MDS伴有嗜酸粒细胞增多(MDS-Eo)、白细胞染色质异常凝聚综合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。这类报道多是个别病例报道,是否能构成特殊亚型,尚待更多观察。

其他辅助检查:

1.病理检查  ①造血组织面积增大(>50%)或正常(30%~50%)。②造血细胞定位紊乱:红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围,而分布在骨小梁旁区或小梁表面;粒系细胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁间中心区,并有聚集成簇的现象。③(粒系)不成熟前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)现象:原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间中心区形成集丛(3~5个细胞)或集簇(>5个细胞)。每张骨髓切片上都能看到至少3个集丛和(或)集簇为ALIP( )。④基质改变:血窦壁变性、破裂,间质水肿,骨改建活动增强,网状纤维增多等。

2.根据病情,临床表现,症状、体征选择做B超、X线、心电图等检查。

折叠 编辑本段 并发症

1.合并骨髓纤维化  近50%的MDS患者骨髓中有轻~中度网状纤维增多,其中:10%~15%的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化症不同的是,MDS合并骨髓纤维化者外周血常全血细胞减少,异形和破碎红细胞较少见;骨髓常示明显三系发育异常,胶原纤维形成十分少见。而且常无肝脾肿大。MDS合并骨髓纤维化可见于各个亚型,有作者认为是提示不良预后的因素之一。另有一种罕见的情况,称为急性骨髓增生异常伴有骨髓纤维化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis,AMMF)。患者急性起病,有贫血、出血、感染等症状和体征,无肝脾肿大。外周血中全血细胞减少,成熟红细胞形态改变较轻,仅有少数破碎红细胞,偶可见到原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。骨髓组织切片造血组织面积增大,三系造血细胞发育异常,明显纤维化。巨核细胞增多而且形态异常十分突出。原始细胞中度增多,但不形成大的片、簇。少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加。患者病情凶险,常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病。

2.合并骨髓增生低下  约10%~15%的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少,骨髓组织切片中造血组织面积缩小(60岁以下患者造血组织面积<30%,60岁以上患者<20%)。有一些作者将这种情况称为增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS),并认为是MDS的一个特殊亚型。事实上这种情况很难与再生障碍性贫血鉴别。以下各种发现有助于成立MDS合并骨髓增生低下的诊断:①血片中能见到发育异常的中性粒细胞或Ⅰ、Ⅱ型原始细胞;②骨髓涂片中能见到发育异常的粒、红系细胞,能见到Ⅰ、Ⅱ型原始细胞,特别是小巨核细胞;③骨髓切片中能见到小巨核细胞,早期粒系细胞相对多见或ALIP( ),网状纤维增多;④骨髓细胞有MDS常见的克隆性染色体异常;⑤能证明单克隆造血。有作者认为MDS合并骨髓增生低下与重型再生障碍性贫血两者都是免疫性骨髓抑制的结果,只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治疗。

3.并发免疫性疾病  近年来关于MDS并发免疫性疾病的报道日渐增多。免疫性疾病可发生于MDS诊断之前、之后或同时。Enright等分析221例MDS患者,并发免疫性疾病者30例,占13.6%。另有10例临床无免疫性疾病表现,但有免疫性疾病的血清学异常。已报道并发于MDS的免疫性疾病有皮肤性或系统性血管炎、风湿性骨关节炎、炎性肠病、复发性多软骨炎、急性发热性中性粒细胞性皮炎(AFND,或称Sweet’s综合征)、坏死性脂膜炎、桥本甲状腺炎干燥综合征(舍格伦综合征)、风湿性多肌痛,等等。免疫性疾病可并发于MDS各个亚型,但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者。MDS并发某些免疫性疾病(如Sweet’s综合征)时,病情常迅速恶化或在短期内转白。免疫抑制治疗对部分患者可控制病情,改善血液学异常。

4.最常见的并发症为感染、发热  主要是肺部感染、贫血、严重者可并发贫血性心脏病。出血主要见于皮肤、黏膜及内脏出血、关节疼痛等。

折叠 编辑本段 预后

MDS的病程大致有以下三种主要演变模式:

第一种模式,患者病情稳定,骨髓中原始细胞不增多或轻微增多,但不超过5%。随诊中从未发生白血病转变,仅靠一般支持治疗可存活数年甚至十多年。

第二种模式,患者初期病情稳定,与第一种相似,骨髓中原始细胞不增多或轻度增多,但一般<10%。经过一段时间以后,骨髓中原始细胞突然迅速增多,转变为AML。

第三种模式,患者骨髓中原始细胞缓渐地进行性增多,临床病情随之进展,直至转变为AML。

MDS患者骨髓细胞生物学特性的异常改变常提示发生白血病转变的可能性,如出现新的染色体异常或癌基因异常、细胞周期延长、体外培养呈现白血病样生长模式等。

MDS发生白血病转变时几乎全是转变为急性髓系白血病(AML)。以M1、M2、M4、M6亚型为多。也有报道说个别病例转变为急性淋巴细胞白血病或髓淋混合型白血病。

Sanz等综合文献中1914例MDS的生存时间和转白情况,可以从总体上反映MDS的转归(表6):各亚型中以RARS预后最好,其后依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的预后最差。由此证明,MDS各亚型本身就能反映预后。现已据此将MDS区分为低危(RA/RARS)和高危(RAEB/RAEBT)两类。

对MDS诸多参数的预后意义进行分析的结果表明,最主要的预后因素是骨髓中原始细胞百分数,百分数愈高,预后愈差。染色体异常(尤其是-7/7q-、 8或复杂核型异常)也具有非常重要的意义。其他具有独立不良预后意义的因素尚有:外周血细胞显著减少,尤其是血小板减少和全血细胞减少,高龄(>60岁),ALIP( ),巨核细胞异常(特别是有淋巴细胞样小巨核细胞),伴有骨髓纤维化,SCD(-)等。

一些作者选取预后意义较强而又较易得到的几个参数,设计了MDS预后的积分系统。并通过较大病例系列的回顾性分析,证明积分高组的预后较积分低组为差。认为应用这些积分系统计算患者就诊时积分,对估计预后和决定治疗方针有一定帮助。表7为 MDS预后积分系统举例。

1997年国际MDS危险分析专题讨论会综合一些大系列的MDS预后资料,经过对各个重要预后因素的逐个分析,确定骨髓原始细胞%、骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数最具有预后意义。据此提出一个MDS国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS)将MDS分为低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四个危度组(表8),对提示患者的生存期及白血病转变具有肯定意义(表9)。IPSS提出后,很快得到一些作者的验证和认同,现已取代其他的预后积分系统,而被广泛接受。不少作者已将它视为一个提示预后和指导治疗的临床MDS分型方案。

MDS患者的死亡原因,约半数左右是由于骨髓无效造血加重,外周血中血细胞进行性减少而招致的出血和感染。30~40%是由于发生白血病转变。10%~20%是由于与MDS无直接关系的其他疾病。

折叠 编辑本段 发病机制

MDS患者在致病因素作用下,引起患者造血干细胞损伤,用G6PD同工酶类型,X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化,X染色体失活分析等方法已确定大部分MDS是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病,因而不但髓系、红系、巨核系细胞受累,淋巴细胞系亦受影响,导致T、B细胞数量和功能异常,临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其发病可仅局限在粒、红、巨核、巨噬祖细胞水平,仅有粒、红、巨核、巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累。

MDS发病具有阶段特性,可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等,抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控,这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞质苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤,如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常,会引起细胞增生分化的紊乱,导致MDS或其他疾病。

在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常,但仍可长期处于相对稳定阶段,此时患者临床病情稳定,仅有轻度贫血,白细胞、血小板减少,但当这一异常克隆进一步进展恶化时,此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血,染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常,生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血3系血细胞进一步减少,反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生,形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径:一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡,骨髓可转为增生低下,临床表现为造血功能衰竭,为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病,仅极少数为急性淋巴细胞白血病,化疗效果差,常不易缓解,即使缓解,缓解期也短。

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