2017-01-11 10:09:30

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重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导的、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病,病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholinergic receptor,AChR)。本病应称为获得性自身免疫性重症肌无力,通常简称重症肌无力。    20世纪70年代由于烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)能够从电鱼放电器得到提纯,以及同位素标记蛇毒α-神经毒素放射免疫分析的应用,发病机制的研究取得了突破性进展,国内外证实MG主要是横纹肌肌膜烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)自体免疫性疾病。基本病理变化是突触后膜表面面积减少、nAchR含量降低。临床特征是骨骼肌活动时容易疲劳,休息或用胆碱酯酶抑制药可以缓解。受累肌肉的分布因人因时而异,而并非某一神经受损时出现的麻痹表现。

基本信息

  • 西医学名

    重症肌无力

  • 英文名称

    myasthenia gravis,MG

  • 所属科室

    内科 - 神经内科

  • 传染性

    无传染性

折叠 编辑本段 症状体征

​本病可见于任何年龄,我国病人发病年龄以儿童期较多见,20~40岁发病者女性较多,中年以后发病者多为男性,伴有胸腺瘤的较多见。女性病人所生新生儿,其中约10%经过胎盘转输获得烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nicotiniacetylcholine receptorantibody,nAchR-Ab)可暂时出现无力症状。少数有家族史。起病隐袭,也有急起暴发者。

1.传统的分型:眼肌型、延髓肌型和全身型。

(1)眼肌型重症肌无力:肌无力通常晨轻晚重,亦可多变,后期可处于不全瘫痪状态;全身肌肉并非平均受累,眼外肌最常累及,为早期症状,亦可长期局限于眼肌。轻者睁眼无力,眼睑下垂,呈不对称性分布,额肌代偿性地收缩上提。眼球运动受限,出现斜视和复视,重者眼球固定不动。眼内肌一般不受影响,瞳孔反射多正常。

(2)延髓型(或球型)重症肌无力:面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累;闭眼不全,额纹及鼻唇沟变平,笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力,提唇露齿如怒吼状;咀嚼无力,吞咽困难,舌运动不自如;软腭肌无力,发音呈鼻音;谈话片刻后音调低沉或声嘶。

(3)全身型重症肌无力:颈肌、躯干及四肢肌也可罹病,表现抬头困难,常用手托住头颅;胸闷气短,行走乏力,不能久行;洗脸、梳头、穿衣难于支持;腱反射存在,无感觉障碍;偶见肌萎缩。

以上分型并非绝然分隔,往往混杂存在,而以某类症状较为突出。本病病程稽延,其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重,甚至出现危象危及生命。

2.危象    是指肌无力突然加重,特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力,导致呼吸困难,喉头与气管分泌物增多而无法排出,需排痰或人工呼吸。多在重型肌无力基础上诱发,伴有胸腺瘤者更易发生危象。危象可分为3种:

(1)肌无力危象  为疾病本身肌无力的加重所致,此时胆碱酯酶抑制药往往药量不足,加大药量或静脉注射腾喜龙后肌力好转。常由感冒诱发,也可发生于应用神经-肌肉阻滞药(如链霉素)、大剂量皮质类固醇及胸腺放射治疗或手术后。

(2)胆碱能危象  是由于胆碱酯酶抑制药过量,使Ach免于水解,在突触积聚过多,表现胆碱能毒性反应;肌无力加重、肌束颤动(烟碱样反应,终板膜过度除极化);瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈碱样反应),头痛、精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙无力症状不见好转,反而加重。

(3)反拗性危象  对胆碱酯酶抑制药暂时失效,加大剂量无济于事。

3.Ossermen改良法分型   为标明MG肌无力的分布部位、程度及病程。一般采用Ossermen改良法的分型:

Ⅰ型:眼肌型,症状主要是单纯眼外肌受累,表现为一侧或双侧上睑下垂,有复视或斜视现象。肾上腺皮质激素治疗有效,预后好。

Ⅱ型:全身型,累及一组以上延髓支配的肌群,病情较I型重,累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。据其严重程度可分为Ⅱa与Ⅱb型。

Ⅱa型:轻度全身型,常伴眼外肌无力,无咀嚼、吞咽及构音障碍,下肢无力明显,登楼抬腿无力,无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好,预后较好。

Ⅱb型:中度全身型,明显全身无力,生活尚可自理,伴有轻度吞咽困难,时有进流汁不当而呛咳,感觉胸闷,呼吸不畅。

Ⅲ型:急性暴发型或重症激进型,起病快,进展迅速,常数周就可出现严重全身肌无力和呼吸肌麻痹。药物治疗不理想,预后不良。

Ⅳ型:迟发重症型,起病隐匿,缓慢进展,药物治疗不理想。2年内逐渐由Ⅰ型、Ⅱ型发展出现球麻痹和呼吸肌麻痹。药物治疗差,预后差。

Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年出现肌肉萎缩,生活不能自理,吞咽困难,食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。因长期肌无力而出现继发性肌萎缩者不属于此型。病程反复2年以上,常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。

折叠 编辑本段 用药治疗

折叠 编辑本段 饮食保健

重症肌无力是一种慢性疾病,患者应学会自我保养。保持良好的心态,乐观向上的生活态度,稳定的情绪,避免大喜大悲。饮食清淡适宜,以高蛋白、高维生素饮食为主,服激素期间,尽量避免影响大便颜色的食物如动物血等。一般春秋两季受气候影响容易复发加重,可适当应用增加机体抵抗力的药物。

1. 少食寒凉,避免食用芥菜、萝卜、绿豆、海带、紫菜、西洋菜、黄花菜、剑花、西瓜、苦瓜等寒凉品。不吃冷饮,苦味的食品尽量不吃。

2.多食温补:肉类:牛肉、猪肉、狗肉、羊肉、兔肉、鸡肉可食医学教育网收集整理。蔬菜:菜心、韭菜、生姜、番茄、栗子、核桃仁、花生等水果:苹果、橙子、柚子、葡萄、石榴、桃子、枇杷、桂圆、杏。

3.鱼类、鸡蛋、牛奶是重症肌无力患者的重要食品。

折叠 编辑本段 预防护理

对诊断明确的患者,凡能影响神经肌肉传导功能的药物应避免应用,如:氨基糖甙类抗生素——链霉素、卡那霉素及庆大霉素等,多肽类多黏菌素、四环素类——金霉素、土霉素,以及降低肌膜兴奋性类药物——奎宁、奎尼丁、普罗卡因等。此外禁用心得安、苯妥英钠及青霉胺等。

折叠 编辑本段 病理病因

1.遗传易感性  近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关,根据MG发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性,20~30岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,服用抗胆碱酯酶药疗效差,早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性,40~50岁发病,多合并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高,皮质类固醇激素疗效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)。

2.近年研究发现,MG与非MHC抗原基因,如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关,且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助,也是MG特异性治疗基础。

3.MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少,血浆皮质醇水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。

折叠 编辑本段 疾病诊断

1.肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome)  50岁以上男性患者居多,约2/3伴发癌肿,特别是小细胞肺癌。鉴别要点见表1。

2.MG合并甲状腺毒症(thyrotoxicosis)  有作者认为MG与甲状腺毒症有关,甲状腺毒症眼肌麻痹通常根据眼球突出(早期不明显)和对新斯的明无反应来判断。

3.红斑狼疮和多发性肌炎  无眼外肌麻痹,但MG可与自身免疫病并存。

4.神经症患者主诉肌无力实际是易疲劳,可自述复视(疲倦时短暂症状)及喉缩紧感(癔症球),但无睑下垂、斜视等。反之,MG也可误诊为神经症或癔症。

5.进行性眼外肌瘫痪及先天性肌无力状态也可误诊为MG,前两者提上睑肌等眼外肌为永久性损伤,对新斯的明无反应。另一种可能是对抗胆碱酯酶药无反应,错误地排除MG,须注意对其他肌肉进行肌电图检查。

6.MG患者无睑下垂或斜视,但构音障碍可误诊为MS、多发性肌炎、包涵体肌炎、脑卒中、运动神经元病及其他神经疾病,应注意鉴别。

7.进行性肌营养不良眼咽肩带肌型及Guillain-Barré综合征Fisher变异型早期,可有睑下垂,但Fisher型腱反射消失或出现共济失调,EMG检查可鉴别。

8.肉毒中毒(botulism)作用于突触前膜,导致NMJ传递障碍及骨骼肌瘫痪,用腾喜龙或新斯的明后症状改善,易与肌无力危象混淆。早期表现视力模糊、复视、上睑下垂、斜视及眼肌瘫痪等,可误诊为MG。肉毒中毒通常瞳孔散大,光反应消失,迅速出现延髓肌、躯干肌及肢体肌受累。

9.有机磷杀虫剂中毒及蛇咬伤均可引起胆碱能危象,但有明确中毒史、蛇咬伤史,可资鉴别。

10.进行性肌营养不良症眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壮年发病,起病隐袭,病情无波动,主要侵犯眼外肌,严重时眼球固定;家族史、血清肌酶谱和肌活检等可鉴别。

折叠 编辑本段 检查方法

实验室检查:

1.血、尿及脑脊液常规检查均正常。

2.可疑MG可进行甲状腺功能测定。

3.血清自身抗体谱检查

(1)血清AchR-Ab测定:MG患者AchR-Ab滴度明显增加,国外报道阳性率70%~95%,是一项高度敏感、特异的诊断试验。

(2)不建议将AchR结合抗体(AchR-binging Ab)作为筛选试验,该抗体或横纹肌自身抗体也见于13%的Lambert-Eaton肌无力综合征病人。

(3)肌纤蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)抗体见于85%的胸腺瘤患者,是某些胸腺瘤早期表现。

其他辅助检查:

1.肌疲劳试验(Jolly试验)  受累随意肌快速重复收缩,如连续眨眼50次,可见眼裂逐渐变小;令病人仰卧位连续抬头30~40次,可见胸锁乳突肌收缩力逐渐减弱出现抬头无力;举臂动作或眼球向上凝视持续数分钟,若出现暂时性瘫痪或肌无力明显加重,休息后恢复者为阳性;如咀嚼肌力弱可令重复咀嚼动作30次以上,如肌无力加重以至不能咀嚼为疲劳试验阳性。

2.抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drugs)  腾喜龙试验和新斯的明试验诊断价值相同,用于MG诊断和各类危象鉴别。

(1)腾喜龙(tensilon)试验:腾喜龙(乙基-2-甲基-3-羟基苯氨氯化物)也称依酚氯铵(edrophonium)。试验前应先对特定脑神经支配肌如提上睑肌和眼外肌进行肌力评估,对肢体肌力进行测量(用握力测定仪),重症患者应检查肺活量。

腾喜龙10mg稀释至1ml,先静脉注射2mg(0.2ml),若无不良反应且45s后肌力无提高,将剩余8mg(0.8ml)约1min缓慢注入。副反应包括轻度毒蕈碱样反应(muscarinic effect),如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等,可事先用阿托品0.8mg皮下注射对抗。结果判定:多数患者注入5mg后症状有所缓解,若为肌无力危象,呼吸肌无力在30~60s内好转,症状缓解仅持续4~5min;若为胆碱能危象会暂时性加重并伴肌束震颤;反拗性危象无反应。判定腾喜龙试验阳性应包括客观的肌收缩力增强、睑下垂和复视等明显减轻或消失。

(2)新斯的明(neostigmine)试验:甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物,化学结构与毒扁豆碱相似。该试验有时较腾喜龙试验更可取,因作用时间长,对结果可进行精确和重复的评定。1~1.5mg肌内注射,可提前数分钟或同时肌内注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5~1.0mg),对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。结果判定:通常注射后10~15min症状改善,20min达高峰,持续2~3h,可仔细评估改善程度。注意事项参照腾喜龙试验。

3.肌电图检查 低频(1~5Hz)重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS):是常用的神经肌肉传导生理检查,是检测NMJ疾病最常用方法。2~3Hz低频重复电刺激周围神经引起支配肌肉动作电位迅速降低,由于NMJs局部Ach消耗,导致EPPs降低。

4.病理学检查  诊断困难的病人可作肌肉活检,电镜下观察NMJ,根据突触后膜皱褶减少、变平坦及AchR数目减少等可确诊MG。

折叠 编辑本段 并发症

突发重症肌无力可出现呼吸困难,治疗不及时可危及患者生命,称为重症肌无力危象。常见有:

1.肌无力危象 由于胆碱酯酶抑制剂用量不足或突然停药引起。

2.胆碱能危象 由于胆碱酯酶抑制剂用量过大引起。

3.反拗危象 多见于药物剂量不变,突发药物失效引起。

重症肌无力可伴有其他疾病,如胸腺瘤、其次为甲状腺功能亢进,少数可伴有类风湿关节炎、红斑狼疮和自体溶血性贫血等。

折叠 编辑本段 预后

不同临床类型,以及个体对治疗的不同反应与差异,预后大不相同。反复出现危象或合并胸腺瘤者,预后较差。

临床疗效分级:

1.临床痊愈  病人临床症状、体征消失,能参与正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物,3年以上无复发者。

2.临床近期痊愈  临床症状、体征消失,能正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物或减量3/4以上,1月以上无复发者。

3.显效  临床症状、体征明显好转,患者能自理生活,坚持学习或从事轻微工作,MG治疗药物减量1/2以上,1个月以上无复发者。

4.好转  临床症状、体征好转,病人生活自理能力有改善,MG治疗药物减量1/4以上,1个月以上无复发者。

5.无效  病人临床症状、体征无好转,甚至恶化者。

折叠 编辑本段 发病机制

正常疲劳是肌肉连续收缩释放出Ach数量递减,MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍。Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位,MG的NMJ由于AchR数目减少及抗体竞争作用,使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位,运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱,此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的眼肌和脑神经支配肌肉。

用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物,可测得病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体,抗体阻滞降解突触后膜受体,使自身抗原(nAchR)活性降低,突触后膜表面积减少。由于神经-肌肉接头传递障碍,因而出现肌无力症状。后期肌纤维变性萎缩,纤维组织取而代之。    

Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏,并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab,用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫复合物沉积。MG患者肌肉活检切片也发现AchR明显减少,从而确定AchR-Ab的致病性,为MG自身免疫学说提供有力证据。将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病,这些证据可满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)。约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab,MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab,使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。

MG的自身免疫应答异常尚未阐明,约70%的MG病人胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺瘤,50%~60%合并胸腺肥大及淋巴滤泡增生,切除胸腺后病情改善。胸腺为免疫中枢,在重症肌无力发病中起重要作用。不论是上皮细胞(包括肌样细胞),还是胸腺(淋巴)细胞遭到免疫攻击,打破免疫耐受性,发生体液免疫(如nAchR-Ab)和细胞免疫(如致敏T细胞),均引起针对nAchR的自体免疫反应,因而发病。胸腺是T细胞成熟场所,在胸腺中已检出AchR亚单位mRNA,MG患者胸腺源性T细胞及B细胞对AchR应答较外周血同类细胞强。此外,正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid cells),该细胞类似横纹肌并载有AchR。在某些特定遗传素质个体,某种病毒具有对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism),可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化,诱导AchR-Ab形成,也有致肿瘤的潜在危险,可能是约10%的MG患者发生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞,IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4)激活,由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中浆细胞产生。但胸腺不是AchR-Ab惟一来源,胸腺全部摘除后病人仍可长期存在AchR-Ab,可能通过抗原特异性辅助T细胞刺激外周淋巴细胞产生AchR-Ab。

MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell,NKT)及其他淋巴细胞表型变化,此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。

MG病人常伴其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎、干燥综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺炎及多发性肌炎等,有些MG病人虽不合并自身免疫病,但可检出自身抗体,如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗胰岛B细胞抗体等。

MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高,提示发病可能与遗传因素也有关。

主要病理改变如下:

MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%~20%的MG患者发生肌萎缩,常见神经源性和肌源性损害,可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等。

青少年患者肌肉损害发生率较高,约42%,儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平,Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少,NMJ突触前膜变宽,囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长,初级突触间隙由正常的200A°增宽至400~600A°,突触皱褶减少、变浅,表面破碎和皱缩,缺乏次级皱褶,突触间隙可见基底膜样物质聚积,构成神经肌肉传导阻滞基础,称为突触间失神经作用。

约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia),局限于胸腺髓质生发中心,年轻病人出现率高。10%~15%的MG病人合并胸腺瘤,MG合并胸腺瘤病理组织学改变可分为三型:上皮细胞型、淋巴细胞型及混合细胞型(上皮细胞与淋巴细胞),少见胸腺瘤有梭形细胞瘤及霍奇金肉芽肿,各占约1%。胸腺瘤一般为良性。

重症肌无力的治疗方法有哪些?

重症肌无力能活多久?

重症肌无力的症状有哪些?

重症肌无力能治愈吗?

什么是重症肌无力?

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