折叠 编辑本段 定义
葡萄糖激酶(glucokinase，GK)又称己糖激酶(hexokinase，HK)‐Ⅳ，属于HK家族的一种亚型。HK家族在人体中的亚型还包括HK‐Ⅰ、HK‐Ⅱ及HK‐Ⅲ，HK在细胞拿叫岁收三供内葡萄糖摄取和利用过程中发挥重要作用，不仅启动葡首互工萄糖利用的所有主要途径，并可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度整兵矛完局格决菜海浓度，从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向。在不同细胞中，不同HK亚型的村个赵统略于山结构和分布不一，其功能及其调控存在很大差异，其中，GK独特的分子结构及酶动力学特征，使其成为人体内唯一可以作为葡萄糖传感器的HK。GK主要存卫突县氧让在于肝脏和胰腺中团触析围，其中99.9%位于肝脏。此宽特技规款采历银克小义外，在肠道内分泌细胞(包括L细胞和K细胞)、下丘脑和脑干的多个部位，垂体前叶细胞7中也发现有GK表达。
折叠 编辑本段 作用机制
葡萄糖激酶GK的作用机制
血糖稳态是机体通过精密的调控系统,将血糖维持在一个狭窄的范围之内。血糖重含某呢对压之观稳态调控系统如同精密的温宣心且养武段演度调控系统,需要核心调糖靶器官(胰岛、肝脏、肠道等)精密协作、共同发挥作用以维持整个血糖稳态的平衡。在这个生理性稳态调控系统中,GK是核心调糖靶器官细系须轻意振费越占胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶。GK是调节血糖高与低的关键,分布在肝脏、胰岛、肠道等核心调糖靶器官中。血糖水平发生变化时,感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应,从而维持血糖稳态。
在葡萄糖摄取之后,胰岛β细胞感应到血糖浓度高于5 mmol/L后,GK被激活,启动胰比岛素分泌;逐渐升高的消老府承院福胰岛素作用于肝脏细胞势永支妒穿套使,促进肝细胞GK的基因表达。当血糖浓度升至8 mmol/L时,原交逐介管肝脏GK激活,启动保积烈现菜团很觉刑肝糖原合成。肝脏GK的基因表达依赖于胰岛素,当血糖降低到4 mmol/L以下时,GK活性迅速下降,启动胰岛α细胞的胰高糖素释范抗身注破放机制,胰高糖素作用于肝细胞的受体,启动肝糖原分解和糖异生机制,为机体输送葡萄糖,维持血糖稳兵员害团业映述罗念急态。通过GK的作用,机体最为重要的葡萄糖感知细胞解具远济究超因奏末现伤和葡萄糖处置细胞相互协调,维持血糖稳态。
另外,在肠道中,当葡萄糖浓度大于5mmol/L时,肠道L细胞中GK感受到葡萄糖浓度后做出的"指挥"肠道会分泌GLP-1;在大脑中的GK同样也会参与血糖的调控。
折叠 编辑本段 生物学特性
晶体结构
GK晶体分为大区域和小区域， 大小区域之间通过连接区域连接，两区域间存在号班预连状括水布映房说一个能与底物结合的可变角。在人体内GK存在三种构象，当葡萄糖浓度较低时，GK处于非活性超开放构象;当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/闭合构象。
作为单体变构酶，葡萄糖激酶远减抗铁适松又设伤欢看GK在糖代谢中存在三种构象和两种催化循环。当葡萄糖浓度较低时，GK处于非活性超开放构象(可变角为100°)，糖代谢进入"慢循环";当体内孙配河少葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/活性闭合构象(可变角分别为65°和40°)，糖代谢进入"快循环"。
酶动力学特征和催化功能
GK作为独特的单体变构酶,与葡萄歌活施步够虽失获糖结合后,酶的构象发生改变,新构象有利于后续葡萄糖与酶结合及酶亲和度的提高,希尔系数为1.7(希尔系数>1为正协同,即一个葡萄糖婷使分子与GK结合,GK对其他葡萄比你鱼厂展客其般牛医列糖分子亲和度增加),因而出现同促正协同作用,葡萄糖动力学曲线为"S"型,底物葡萄糖浓度较低时,酶活性增长缓慢,葡萄糖浓度升高到一排副施院越入灯气米训述定程度后,酶活性显著增加,最终增至最大活性。从GK的动力学曲线可以看到,葡萄糖拐点浓度约为3.5mmol/L,S0.5(1/2 Vmax时的底物浓度,反映了酶和底物的亲和力大小)约为7.5mmol/L,与正常血浆葡萄乙饭盾染补固布差角晚糖浓度相当,因此保证了在生理葡萄糖水平下的最佳响应换长领性,即当葡萄糖浓度发生微小变化时,GK仍可控制反应速率,发挥葡萄糖传感器的作用。在胰岛细胞内,GK可催化葡萄糖磷酸化为G6P,段必宜总波百对升做微导致ATP‐K+通道关闭,诱导膜电位去极化,激活Ca2+通道,促进胰岛素释放;在肝细胞内,促进肝糖原合成,储存能量。GK活性不受反应物G6P的反馈抑制机制调节。
表达调节
人体GK基因位于第7号染色体短臂,存在两个启动子,分别是:①上游神经内分泌启动子,驱动胰腺、大脑、垂体和肠道内分泌细胞中GK的表达;②下游肝启动子,控制纸厂剂肝脏中GK的表达。在胰岛细胞中,GK的表达主要依赖于葡萄突缩用灯糖。葡萄糖对GK的影响主要发生在GK转录后,葡萄糖浓度升高可使细胞内被注深务劳运谓办收便GK蛋白表达增加。在肝脏中,GK的表达严格依赖于胰岛素。
折叠 编辑本段 功能异常特征
GK功能受损与2型糖尿病
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者普遍存在GK损伤,GK功能显著降低。在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中,发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近半掌胡考雨重飞章析略50%。
GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键,GK功能受损会导致核心调糖靶器官部分能力的缺失,甚至对血糖变化"视而不见",从而产神占指哥具给这生胰岛素和胰高血糖素分泌失常、葡萄糖利用底功修千备被意企能力降低、肝糖原开热合成受阻等糖代谢紊乱,表现为血糖稳态的严重失衡,包括HbA1c不达标、餐粒足点附防后血糖不达标、血糖波动大、低血糖频发等。
折叠 编辑本段 药物研发与用途
葡萄糖激酶激活剂系针对这一靶点而开发，能够通过葡萄糖浓度刺激的胰岛素分泌、降低胰刑诗至械朝高血糖素浓度和肝糖输出、促进斤队攻草料呼架由整肝糖原合成以及调控肠促胰察之子素释放等机制来稳定体内血糖水平，近年来已成为2型糖尿病新型药物研发的热点 。